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鎳合金醫療器械的生物學研究進展

發布時間:2019-03-20 16:43:00      瀏覽  次

作者:湯菊莉,賀學英

單位:北京市醫療器械檢驗所生物相容性檢驗室

〔關鍵詞〕鎳合金;鎳離子;細胞毒性;免疫毒性;致突變性

〔中圖分類號〕R197.39   〔文獻標識碼〕A  

〔文章編號〕1002-2376(2017)13-0193-05

鎳是一種固體的銀白色金屬,具有良好的延展性,位于元素周期表的第28位,作為過渡金屬被廣泛應用于醫療器械領域,尤其是其合金在外科植入假體和正畸齒科材料中大量使用,這與其抗腐蝕能力有關。盡管在醫療器械中最常應用的合金為不銹鋼和鈷鉻鉬合金,但是這些合金中常常含有鎳元素[1]。制造假體所使用的不銹鋼中通常含有8.5%~14%的鎳,最高可達到 35%[2-4]。鈦合金也廣泛應用于外科假體制造,其中也同樣含有不同濃度的鎳元素。由于各國已經開展了大量關于鎳元素毒性的研究,因此這些合金在醫療器械中的使用備受爭議。

目前已知鎳合金在醫療領域使用時產生的不良反應都與合金發生腐蝕或者摩擦導致其中鎳離子的釋放有關[5]。雖然已經發表了很多關于鎳的毒理學特性的文章,主要集中于鎳的細胞毒性、致敏性 / 免疫毒性和致癌性 / 致突變性 3 個方面,但是在醫療器械領域,鎳合金的生物安全性研究所得出的結論,往往與鎳鹽溶液毒性研究的結論不一致,因此有必要對鎳合金醫療器械的生物學研究現狀進行綜述,并為今后鎳合金的生物學研究指導方向和提供思路。

1 鎳 / 鎳合金的溶出與細胞毒性

關于鎳合金細胞毒性的研究已經進行了很多,Keun-Taek Oh 和 Kyoung-Nam Kim[6]使用 L929 細胞對 4 種不同熱處理加工工藝的含鎳不銹鋼正畸絲(分別對其進行人工唾液浸提,獲得了不同的鎳溶出濃度)進行了細胞毒性研究,當樣品與瓊脂的接觸面積在 1 cm2 時,其細胞毒性反應指數為 1/1~1/3,均顯示為較低的細胞毒性。在另一項研究中,試驗者使用齒科合金浸提液進行細胞毒性試驗,結果并未發現鎳鉻合金浸提液具有細胞毒性。在通過化學方法檢測浸提液中的鎳濃度后,研究者使用含有相同鎳濃度的鹽溶液(NiCl2 )進行細胞毒性試驗,結果發現該鎳鹽溶液具有輕微細胞毒性。當鎳離子濃度在295~365 μmol/L 時,可導致細胞的成活率降至 50%。

此項研究揭示,相同濃度的金屬鹽溶液的細胞毒性要稍高于其合金浸提液,這可能與合金浸提液的浸提條件,以及合金浸提液中未檢出的其他金屬離子的保護作用有關。因此在使用金屬鹽溶液替代合金浸提液時,應充分考慮這一點[7]。

在對鎳鉻合金的細胞反應研究中發現,鎳鉻合金的腐蝕產物并不對細胞的形態、成活率產生影響,但能減少細胞的增殖[8]。許多研究者使用金屬鹽溶液對細胞的形態學、成活率、增殖、克隆形成能力以及對人紅細胞的溶血作用和對細菌生長情況進行評價[9-15]。結果發現鎳鹽溶液對細胞的毒性大于鉻鹽溶液,且鎳離子能被成纖維細胞攝取,并與細胞核、胞質、線粒體和微粒體結合[16-17]。當對不同形態的純鎳(顆粒、盤狀或薄片)進行研究時發現,鎳能與多個酶系統發生作用,改變細胞形態、減少細胞數量、增加紅細胞溶血,且其效應要顯著強于純鉻[9-10,18-21]。鎳鉻合金與純鎳在細胞毒性方面的差異,可能是由于鉻的惰性,能在合金表面形成鉻氧化物保護膜所致[8]。Alexis David 和 Doug Lobner[22] 使用鼠皮質細胞檢測鎳鈦合金的神經毒性,研究未發現鎳鈦合金具有神經毒性,這可能與含鎳正畸絲在模擬唾液環境中所釋放的鎳離子濃度很低有關,不足以對細胞產生毒性[23]。對鎳鈦合金的細胞毒性研究也同樣沒有發現其不同濃度的浸提液對人皮膚成纖維細胞(PK84)具有毒性,未見細胞溶解、未見細胞內出現顆?;蚣毎螒B學改變[24]。而其他研究者使用顆粒狀態的鎳鈦合金浸提液進行試驗時觀察到 DNA 合成的減少,從而抑制細胞生長,并由此得出結論認為鎳鈦合金具有細胞毒性[25]。但這顯然不能代表鎳鈦合金在臨床使用中的狀態。雖然關于鎳及其合金的細胞毒性研究已經進行了很多,但是結論卻都不完全一致,且關于其機制的探討還很少,目前所知的鎳毒性可能與其在細胞水平的攝取、轉運、分布和保留有關[26]。鎳通過 Mg2+ 轉運系統[27],或者鈣和鐵通道擴散被細胞攝取[28-31],而最有效的攝取方式則是通過細胞吞噬[32-33]。鎳離子進入循環系統后,通過與蛋白質結合而分布于全身[34],對局部組織產生生物學效應。

2 鎳 / 鎳合金的致敏性與免疫毒性

與植入相關的金屬過敏性的病例已經有了很多報道,研究者也對此進行了大量試驗。已知的金屬敏化劑(半抗原)有鈹、鎳、鈷和鉻,也有少數關于鈦過敏的報道。鎳是人類已知的最常見的金屬敏化劑[35-38]。一般人群的金屬過敏患病率在10%~15%,以鎳的過敏率最高,大約達到14%[35],而新近報道的鎳過敏發生率已經高達 20%~30%[39-44],普遍的證據表明女性的過敏率要高于男性 [45-46]。

所有與生物系統接觸的金屬都會遭受腐蝕并且釋放金屬陽離子,盡管它們自身并非致敏物,但是它們能夠激活機體的免疫系統,與內源性蛋白質結合,形成金屬 - 蛋白質復合物,從而引發過敏反應[47-48],但是關于這一反應的細胞識別與激活機制還未進行完全闡述。大部分合金,包括含鎳合金的過敏反應型都是由 T 淋巴細胞介導的Ⅳ型超敏反應[49]。在臨床表現上以含鎳合金植入患者發生接觸性皮炎為主要癥狀,包括蕁麻疹、濕疹、紅斑、瘙癢,嚴重出現紫癜 [35,37-38],一旦從體內將植入體去除,患者的接觸性皮炎也即刻好轉。

在鎳過敏患者體內參與免疫反應的淋巴細胞主要為CD4+ 和 CD45RO+ 細胞,并未發現 CD8+ 和 CD8+CD11b+ 細胞,致敏的 T 淋巴細胞能夠識別Ⅱ類主要組織相容性復合體分子中的鎳元素。朗格漢斯細胞被認為是皮膚過敏的首要抗原提呈細胞,而與植入相關的過敏反應的主要抗原提呈細胞還不清楚[50]。

由于金屬離子可能對局部和全身免疫功能造成損害,因此研究者通過體外和體內試驗對免疫學參數進行了研究。在體外使用人成纖維細胞和角化細胞測試經鎳處理后其炎性介質的表達情況時發現,白細胞介素 IL-6 的表達增加,而此時的鎳離子濃度還未達到細胞毒性水平[7]。此外,鎳還可以改變巨噬細胞蛋白質的分泌,在亞細胞毒性濃度下,鎳溶液還引起 THP-1 單核細胞的 IL-1α 和腫瘤壞死因子TNF-α 的分泌增加[51-52],以及促進內皮細胞表達選擇素 E和細胞間黏附分子 -1(ICAM-1 )[53], 但也有研究顯示在相同的濃度水平下,鎳離子可以減少經脂多糖刺激的內皮細胞的 ICAM-1 分泌[54],因此鎳離子對內皮細胞分泌 ICAM-1 的影響并未有定論。

在體內研究中,Zalkind 等[55] 將含鎳合金植入小鼠體內,以考察其對淋巴細胞亞群的影響,結果并未觀察到淋巴細胞亞群的改變。在患者植入鎳合金 6 個月后,對其循環T 淋巴細胞和其他參數,如血細胞比容、白細胞總數和分類、血清和唾液中鎳濃度進行測試,結果發現血清和唾液中的鎳濃度并未發生改變,T 淋巴細胞和單核細胞的數量也未發生變化,但是循環血液中的嗜酸性粒細胞減少,而中性粒細胞和嗜堿性粒細胞增加,由于嗜堿性粒細胞參與過敏反應,因此并不能排除過敏反應是由鎳合金中金屬離子的釋放造成的[56]。在 1 名 20 歲的患者去除鎳合金牙冠后,其 T淋巴細胞的比例由 56% 提高至 77%,該病例提示鎳可能對循環 T 淋巴細胞有不良作用[57]。綜合已有的相關文獻,目前尚不能得出關于鎳對循環 T 淋巴細胞效應的明確結論。

盡管上述研究表明鎳能夠激活免疫細胞和免疫系統,引起遲發型超敏反應,但事實上使用含鎳的齒科合金可能會誘導非敏感個體的免疫耐受,且試驗亦證明經口給予鎳元素后,確實能誘導實驗動物的免疫耐受[58-61]。在一項臨床研究中,35% 有過耳釘穿刺經歷的女孩在接受正畸治療前發生鎳過敏,而在耳釘過敏前接受正畸治療的女孩并未發生過敏,因此正畸治療并不增加對鎳過敏的風險,反而降低了對耳釘穿刺過敏的機會 [46]。另外兩項對 3000 多名受訪者進行的調查問卷顯示,佩戴正畸合金并不導致鎳敏感個體發生口腔黏膜過敏的危險性增加,反而使之前對耳釘過敏的患者發生過敏性接觸性皮炎的頻率降低[59,62]。此外,對16 例已知對鎳發生皮膚過敏但仍然接受了口腔冠橋(含鎳量達到 66%)治療的患者進行長達 15 年的跟蹤隨訪發現,沒有任何一例患者出現口腔的或全身的反應,也沒有加劇原有的皮膚損傷[60]。因此盡管有少量關于鎳過敏的病例報道,但是很多國家還沒有禁止或限制鎳合金在醫療領域的應用。

3 鎳 / 鎳合金的致癌性與致突變性

鎳合金目前還未被歐盟劃分為致癌物,但已在歐盟籌備管理會的考慮之中。鎳元素和金屬鎳已經被歐盟劃分為3 類致癌物,即可能具有潛在致癌作用,但還沒有足夠信息對其進行評估[63]。

對鎳冶煉廠的工人進行的流行病學研究并未得出鎳與癌癥的因果關系結論,雖然有證據表明鎳冶煉工人罹患呼吸道腫瘤(肺癌、鼻癌等)的發病率明顯高于非鎳冶煉工,但是由于鎳冶煉工同時還接觸其他一些可能具有致癌性的金屬和化學物,因此不能從流行病學角度清晰闡明鎳與腫瘤的關系[64]。

在實驗室方面,通過各種途徑給予實驗動物鎳化合物,能夠誘發大鼠、小鼠、豚鼠和兔等動物的惡性腫瘤[65-68],而鎳化合物的致癌性與其在水中的溶解性呈相反的關系,即微溶性鎳鹽(鎳金屬塵埃、硫化鎳、碳酸鎳、氧化鎳等)更易誘發癌癥,而可溶性鎳鹽(氯化鎳、硫酸鎳等)為非致癌物[69-70]。通過骨內、肌肉內、皮下和腹腔注射不溶性鎳化合物,能夠導致骨肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤等腫瘤的形成[69]。

這些鎳化合物引發呼吸道腫瘤的機制尚未完全闡明,而其具有微弱的致突變性則在體外試驗中得以體現。這些鎳化合物能夠加重紫外線導致的細胞毒性和致突變性,并干擾參與 DNA 損傷識別的 DNA- 蛋白質相互作用,即阻止蛋白質與被紫外線損傷的 DNA 結合,從而干擾紫外線引起的 DNA 損傷修復[70-72]。

使用人腎臟上皮細胞進行體外研究,結果發現鎳的致癌作用可能涉及對正常生長調節具有重要作用的基因改變[73]。已知不溶性顆粒狀鎳化合物通過吞噬作用被細胞攝取,這些顆粒在細胞內被溶解,從而釋放能夠損傷染色體的鎳離子 [74]。Werfel 等[75]觀察到職業接觸鉻和鎳的焊接工的淋巴細胞發生 DNA 單鏈斷裂等損傷。氧化損傷似乎在解釋鎳的致癌機制和急性毒性機制方面也占有十分重要的作用。有研究表明二價鎳的致癌性主要是由于自由基的作用導致,二價鎳與細胞核蛋白結合,引起完整的哺乳動物細胞產生大量活性氧,使 DNA 不同位點發生損傷[76-78]。

不同鎳化合物的不同毒性作用取決于它們不同的理化特性,因此很難將對某一特定鎳化合物的研究應用到其他研究中,或者外推到鎳本身。關于鎳致癌性的研究主要集中在職業接觸鎳鹽引發呼吸道腫瘤方面,目前還沒有關于金屬鎳或含鎳合金通過吸入或皮膚接觸,從而引發腫瘤的報道,也沒有關于齒科鎳合金引起口腔腫瘤的報道。

Wever 等[34] 對鎳鈦合金的遺傳毒性進行了研究,試驗顯示在鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗與染色體畸變試驗中并未引起陽性結果。但 Ulvi Kahraman 等[79]進行的一項研究表明,含鎳正畸口腔材料中鎳的低水平持久釋放,可能是牙齦組織過度生長,引起上皮細胞增殖的啟動因素,而不論牙齦組織中鎳的含量是否有蓄積。

應用于醫療器械領域的許多合金中都含有鎳,尤其是口腔材料。這些合金有長久的成功的臨床使用史,而鮮有關于其不良生物學效應的報道。雖然鎳鹽溶液具有一定的細胞毒性作用,但關于鎳合金材料的細胞毒性效應卻沒有一致的定論;雖然鎳是一種中度致敏原,但沒有確定的證據表明患者接受含鎳合金材料的植入會增加其過敏的風險;雖然職業接觸不溶性鎳鹽會增加罹患呼吸道腫瘤的概率,但卻沒有關于使用鎳合金材料引發癌癥的報道。盡管已經進行了大量關于鎳的流行病學和實驗室機制的研究,但目前尚未對其毒理學行為有明確的闡述,而關于鎳合金材料的研究更是未得出有顯著意義的進展。關于鎳合金生物學評價的研究還在進行中,雖然沒有獲得陽性結果,但我們還是建議對鎳具有高敏感性的個體盡量避免使用含鎳合金,或者使用其他不含鎳的合金進行替代。

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