熱點文章

人工心臟瓣膜的發展

發布時間:2019-03-18 17:01:00      瀏覽  次

作者:郝鳳陽,蘇健,孫璐,高冠岳

單位:北京市醫療器械檢驗所材料二室

〔關鍵詞〕人工心臟瓣膜;機械瓣;生物瓣;介入瓣;組織工程瓣

〔中圖分類號〕R318.08   〔文獻標識碼〕A 

〔文章編號〕1002-2376(2017)13-0186-06

心臟瓣膜是保證心臟推動血液循環定向流動的生物閥門。心臟瓣膜的病變影響人體正常血液循環,嚴重者甚至危及生命。人工心臟瓣膜是指用機械或者生物組織材料加工而成的一種用來治療心臟瓣膜疾病或缺損的心臟植介入醫療器械,是治療先天性畸形及風濕性心臟病、心臟退化以及細菌感染等疾病所造成的后天性心臟瓣膜疾病引發的心臟瓣膜功能異常的重要治療手段[1]。

1 人工心臟瓣膜的歷史回顧

為治療心臟瓣膜病變,醫學與科學界經歷了漫長的探索時期。許多學者都曾試用“瓣膜部分替換術”,但是均以失敗告終。之后又嘗試進行“非原位瓣膜替換術”的探索[2]。

人工心臟瓣膜的研制歷史可以追溯到 20 世紀 40 年代,Hufnagel 等最早開始進行相關的研究工作,

1950 年,Hufnagel 和 Campbell 嘗試為患者在離開心臟約 10 cm 的主動脈血管內安放一個人工閥門結構,但是手術沒有成功。

1951 年,Hufnagel 為治療主動脈瓣封閉不全將人造主動脈瓣膜植入患者的主動脈內,但是效果并不理想[3]。

1952 年,Hufnagel 采用甲基丙烯酸球制造出新的閥門結構,并放置于患者降主動脈中用來治療主動脈關閉不全,患者存活了幾個小時。

1960 年,Harken 等首先用人造球籠瓣植入人體主動脈瓣生理位置并獲得成功[4],同年,Starr 用改進的球籠瓣成功為患者實施了二尖瓣置換術[5],從此開創了利用人工心臟瓣膜治療心臟瓣膜疾病的新時代。

1964 年出現了籠碟瓣,其成為第二代人造機械瓣膜。

1969 年,Bjork-Shiley 斜碟瓣問世以來,葉片構型多次進行改進,最大開口可增大到 60°左右,明顯降低了阻力,提高了瓣膜性能,這也是當時在臨床中應用最為普遍的機械瓣膜之一。

20 世紀 80 年代機械瓣有了突破性進展,即將單葉斜片式機械瓣改為雙葉式,這樣使得葉片對血流的影響更小,近似于正常心臟瓣膜的中心流型[6],其代表人工心臟瓣膜有 St.Jude 機械瓣、Carbonmedics 機械瓣等。生物瓣的發展幾乎與機械瓣同步,起初生物瓣采用福爾馬林處理的方法,對瓣葉纖維組織破壞較大,以至于瓣膜很快發生鈣化現象。

1968 年,Carpentier 使用戊二醛處理生物瓣,這使得生物瓣的使用壽命大大延長,于是以戊二醛高壓固定為標志的第一代生物瓣膜開始廣泛應用于臨床。第二代生物瓣為更好的保留瓣葉組織以及纖維的排列結構從而延長瓣膜的使用壽命而采用低壓或無壓固定方式。第三代生物瓣膜加入了抗鈣化的處理,這有望使得生物瓣的使用壽命延長到 20 年。

21世紀,介入心臟病學迅速發展,2002年,Cribier 等報道了世界上第一例經導管植入主動脈瓣的人體試驗結果[7],這引起了廣泛的關注。經導管介入瓣膜治療方法的出現開創了經導管瓣膜置換的新時代。

美國波士頓市生物科學家們開發出了組織工程人工心臟瓣膜(tissue engineered heart valve,TEHV)[8-9],即利用患者自身細胞經人工培育后成為新的用于置換損壞心臟瓣膜的人工心臟瓣膜。這將是未來最有希望得到大規模利用的心臟瓣膜。

我國也早從 20 世紀 60 年代起便開始了人工心臟瓣膜的相關研究,1965 年蔡用之教授成功運用國產球籠瓣進行二尖瓣置換術[10]。

1975 年廣東心血管病研究所引進了國外技術 , 采用進口人工機械瓣進行人工心臟瓣膜置換術。

1976年北京阜外醫院成功研制出生物材料人工心臟瓣膜并成功進行主動脈瓣膜替換手術。

1978年上海醫療器械研究所、蘭州碳素廠與上海長海醫院合作研制的各向同性碳斜碟瓣(B-S 瓣)應用于臨床。

1985年航天部703所與中國醫學科學院阜外醫院合作,開發出 GK(鉤孔)型機械瓣膜[11]。

1987年蘭州新蘭儀表廠等研制出 C-L 型標準瓣,其后又推出改進型 C-L 短柱瓣[12]。

1992 年田子樸等報告國產雙葉瓣的臨床初步應用結果[13]。

2005 年北京思達醫用裝置有限公司和空軍總醫院共同研制的 GK 雙葉瓣獲得國家藥監局準產注冊,開始了臨床應用。

2 人工心臟瓣膜應滿足的條件

人工心臟瓣膜是指用機械或者生物組織材料加工而成的一種用來治療心臟瓣膜疾病或缺損的心臟植介入醫療器械,標準的人工心臟瓣膜不包括部分瓣葉的置換、帶瓣的外通道或裝有人造心瓣的人工心臟。人工心臟瓣膜應滿足3 個條件:

(1 )可替代病損心臟瓣膜的功能;

(2 )取代病損心臟瓣膜的結構;

(3 )能移植于心臟瓣膜的生理位置上。

一個理想的人工心臟瓣膜應滿足如下條件。

(1 )符合心臟瓣膜生物流體力學的要求。即瓣膜開放阻力最小,瓣膜開放時間短,瓣口兩側無明顯壓力差。當瓣膜關閉時,瓣口關閉速度快、關閉嚴、無反流。血液通過瓣口產生的流場近似于生理血液流場,不產生渦流。

(2 )材料以及結構機械性能穩定,具有較好的耐久性,在數十年的使用時

間內保持瓣膜的相應功能。

(3 )與肌體組織和血液的相容性好。不破壞血液成分、不凝血、不溶血、不引起機體免疫反應,以及沒有噪聲,不影響患者的正常生活。

(4 )瓣膜的設計與制造便于外科移植手術的實施,其滅菌、保存方便,手術操作簡便易行。

(5 )材料易得,便于制造,價格合理,容易推廣。

3 人工心臟瓣膜的種類

人工心臟瓣膜主要分為以下4類:機械瓣膜、生物瓣膜、介入瓣膜、組織工程瓣膜。下面分別就每種瓣膜的特點進行闡述。

3.1 機械瓣膜

3.1.1 機械瓣膜的材料

機械瓣膜是由人工材料制成的心臟瓣膜,其可植入心臟內代替心臟瓣膜,使得血液單向流動,并具有天然心臟瓣膜的功能。機械瓣膜的材料一般包含 3 個部分,即用于制作支架的堅硬材料、用于制作阻塞體的彈性材料以及用于制作瓣環的織品類材料。

機械瓣上所用的堅硬材料應為高度光滑的材料,并且不起反應,應將暴露的表面積和血栓形成率降低到最低。常用的堅硬材料包括金屬材料和非金屬材料。金屬材料主要有:鈷鉻鎳合金,其可以植入人體長期不變并且能夠高度拋光;鈦,其優于鈷鉻鎳合金,不必鑄造,可以采用機械加工的形式,非常惰性并且能夠高度拋光。非金屬材料主要有 Delrin,它是一種聚縮醛樹脂,其缺點是輕度吸水;Teflon,雖然軟而且缺乏結構強度,但是證明也可以使用;超高低密度聚乙烯和聚丙烯,可以加壓消毒并且極其穩定,但是需要采取澆鑄技術進行制造;另外,聚四氟乙烯也是一種很好的材料[14]。

美國 Dowcorning 公司特別制造的硅橡膠是最令人滿意的彈性體,1961 年,Storr-Edwords 用其制造成了球形瓣膜。廣泛用于心臟瓣膜的材料是由 Guif 原子總公司所發明的各相同性熱解碳,其具有玻璃樣的外形,并且具有化學惰性,強度高,在模擬機械疲勞試驗中可以耐受 973 000 000 次沖擊,相當于人體 30 年的心跳次數,能夠符合心臟瓣膜的牢固度要求,它既可以作為活動部件,又可以作為支架,缺點是這種材料不能進行機械加工,而需要特別的加工技術。

織品采用滌綸長絲編織而成,用滌綸線牢固地扎在瓣架的凹槽內,具有不皺、不縮、不變形、尺寸穩定等特點,被周圍的組織包埋后,更能使其牢固地固定。

3.1.2 機械瓣膜的類型

機械瓣膜主要有 4 種類型:球籠瓣、籠碟瓣、斜碟瓣、雙葉瓣。其發展歷程見表 1。典型的機械瓣膜見圖 1。4 種類型的機械瓣膜各有其特點,表 2 就其特點和優缺點分別進行闡述。

3.1.3 機械瓣局限性及發展

機械瓣材料存在血液相容性問題,所以植入機械瓣的患者,必須終身服藥進行抗凝治療。為了降低機械瓣形成血栓的問題,有學者采用離子束沉積方法改善熱解碳的血液相容性問題。

隨著人工生物材料的發展,有些研究單位研制了人工柔性瓣葉心臟瓣膜(synthetic flexible leaflet heart valve)。這種瓣膜采用血液相容性良好的柔性高分子材料聚氨酯,植入后只需少量或不需進行抗凝治療。它采用了三個聚氨酯瓣葉結構,瓣口流道具有中心流結構,具有良好的血流動力學特性。瓣葉由三個對稱鈦合金支架支持,是用高分子聚氨酯一次模壓成型的整體結構產品。

3.2 生物瓣膜

現市場占有率較大的另一類人工心臟瓣膜為生物組織瓣,不同于機械瓣全部采用人造材料,生物組織瓣部分或全部采用生物組織材料。生物瓣通常具有良好的生物相容性,不需要長期進行抗凝治療;置換后血流動力學特性接近人體正常情況;能長期維持組織與功能的完整性。

3.2.1 生物瓣膜的材料

生物組織瓣主要分為同種生物瓣和異種生物瓣兩種。

材料來源分為:

(1 )同種同體組織:肺動脈、闊筋膜等;

(2 )同種異體組織:動脈瓣、闊筋膜、硬腦膜等;

(3 )異種異體組織:豬主動脈瓣、牛主動脈瓣、豬心包、牛心包等,其中以豬主動脈瓣最為常見,其次是牛心包瓣[15]。典型的生物瓣膜見圖 2。

3.2.2 生物瓣膜的發展

生物瓣膜目前已經發展到第三代,見表 3。

3.2.3 生物瓣膜的優缺點

生物瓣的優點:

(1 )抗凝血性好,不易形成血栓和栓塞,術后抗凝治療 6 個月即可,不必再服用抗凝血藥物;

(2 )置換后血流動力學特征接近人體正常情況,血栓形成的可能性非常低,并且不會對血液成分產生破壞;

(3)瓣膜材料血液相容性良好,不會產生凝血、溶血現象,形成血栓的風險較低,能長期維持組織與功能的完整性。生物瓣的缺點是強度較差,瓣膜耐久性比機械瓣短,預期使用壽命一般是 15~20 年。目前,生物瓣膜面臨的最大問題是鈣化問題,鈣化導致材質彈性、韌性以及機械強度都發生很大變化從而造成生物瓣失靈。

3.3 介入瓣膜

經導管植入式人工心臟瓣膜介入治方法的出現,開創了經導管瓣膜置換的新時代。相對于外科手術,支架瓣膜介入治療方法創傷小、不留疤痕、術后恢復快,因而造福很多患者。典型的介入瓣膜見圖3。對比典型的介入支架瓣膜特點,見表4。

3.4 組織工程瓣膜

組織工程瓣膜能創造出一種活的心臟瓣膜.有著良好的自我修復、重建能力,可以克服目前人工心臟瓣膜的各種缺點。它是用人工合成可吸收的聚合物支架或去細胞生物支架,先種植纖維細胞,再種植單層內皮細胞對其進行包裹覆蓋[16-18]。

3.4.1 組織工程瓣膜的材料

組織工程支架所用材料及特點見表 5。種子細胞的選擇在組織工程瓣膜中尤為重要,目前研究的可以應用于組織工程瓣膜的細胞見表 6。


3.4.2 需重點關注的問題

支架問題:天然材料是良好的支架材料,具有生物相容性好、無免疫原性、無毒性并且適合于細胞黏附、增殖等特點,具有如某些氨基酸序列等細胞識別信號,利于細胞黏附、增殖、分化,但是天然材料受其來源、保存以及倫理等條件的限制,不利于進行機械強度和降解速度的人為調控,不利于在大規模生產,人工合成的聚合物避免了上述限制,但缺乏細胞識別信號,同時與細胞間缺乏良好的生物性相互作用,在應用過程中出現親水性差,細胞黏附力較弱;機械強度不足;引起無菌性炎癥反應等不利因素[19-20]。

種植細胞與基質材料的黏附力問題:細胞與支架材料間的黏附與否是組織工程瓣膜是否成功的基礎,這也是實際研究中必須考慮到的問題。實驗與臨床問題:材料的本構方程只能通過實驗來證實。生物瓣膜作為一種軟組織材料其力學特征表現為黏彈性及大變形,它的應力 - 應變本構方程應通過實驗來確定。

4 人工心臟瓣膜檢測標準

隨著人工心臟瓣膜技術的不斷進步,各種類型的瓣膜不斷發展,同時,新型瓣膜也不斷問世,國際和國內監管力度也不斷增強,相應的檢測標準陸續出臺,為保證人工心臟瓣膜產品的安全、有效提供依據。目前相關的標準情況見表 7。

5 結論與討論

心臟瓣膜疾病是一類危及人類健康和生命的疾病,嚴重影響患者的工作和生命質量。隨著我國經濟的快速發展,人民生活水平的提高,醫療保障體系的逐步完善,我國心臟瓣膜替換患者的數量也逐漸增加。人工心臟瓣膜經歷了機械瓣、生物外科瓣、介入瓣、組織工程瓣的發展歷程,無論采用哪種人工心臟瓣膜,都需要做到安全、有效。目前國內外企業和科研單位大力研究新型介入瓣膜和組織工程瓣膜。隨著可降解支架技術的發展,將會更加促進介入瓣膜的發展。從注冊檢測及技術審評角度,也應緊跟技術發展的步伐,在保證產品安全、有效的前提下,促進人工心臟瓣膜領域從想法、技術到產品的轉變,從而為更多的患者帶去更為切實有效的治療方法。

[參考文獻]

[1]楊子彬 . 人工心臟瓣膜研究的進展 [J]. 現代臨床醫學生物工程學雜志,1995,1(1):7-9.

[2]徐向明 . 人工心臟瓣膜及其進展 [J]. 濟寧醫學院學報,1991,14(2):60-64.

[3]Hufnagel CA. Aortic plastic valvular prosthesis[J]. Bull Georgetown Univ Med Center, 1951,4(5): 128-130.

[4]Harken DE, Soroff HS, Taylor WJ, et al. Partial and complete prostheses in aortic insufficiency[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1960(40): 744-762.

[5]Starr A, Edwards ML. Mitral replacement: clinical experience with a ball-valve prosthesis[J].Ann Surg, 1961, 154(4): 726-740.

[6]Cimbollek M, Nies B, Wenz R, et al. Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis[J]. Antimicrob Agents Ch, 1996, 40(6): 1432-1437.

[7]Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description[J]. Circulation, 2002, 106(24):3006-3008.

[8]Houstrop SP, Kadner A, Melnitchouk S, et al. Tissue engineering of functional trileaflet heart valves from human marrow stromal cells[J]. Circulation, 2002, 106(Suppl I): 143-150.

[9]Hoerstrup SP, Sodian R, Daebritz S, et al. Functional living trileaflet heart valve grown in vitro[J]. Circulation, 2000, 102(Suppl III) :44-49.

[10]張寶仁,朱家麟 . 人造心臟瓣膜與瓣膜置換術 [M]. 北京:人民衛生出版社,1999.

[11]仲京,劉旸,解士勝,等 . 人工機械心臟瓣膜的發展與展望 [J].透析與人工器官,2006,17(1):22-26.

[12]樊慶福 . 人工心臟瓣膜 [J]. 上海生物醫學工程,2004,25(4):47-51.

[13]田子樸,羅傳興,黃旭中,等 . 雙葉機械瓣的研制和臨床應用初步報告 [J]. 中華胸心血管外科雜志,1992,8(1):1.

[14]崔永春,劉曉鵬,張宏,等 . 不同種類人工心臟瓣膜的比較及其生物學評價 [J]. 中國醫療器械信息,2016,(01):2-7,14.

[15]呂昔琴 . 天然交聯劑交聯制備人工生物心臟瓣膜的研究 [D]. 上海:華東師范大學,2009.

[16]Diemert P, Lange P, Greif M, et al. Edwards Sapien XT valve placement as treatment option for aortic regurgitation after transfemoral CoreValve implantation: a multicenter experience[J]. Clin Res Cardiol, 2014, 103(3):183-190.

[17] Binder RK, Rodés-Cabau J, Wood DA, et al. Edwards SAPIEN 3 valve[J]. Eurointervention, 2012,8(Q): Q83-Q87.

[18]Falk V, Walther T, Schwammenthal E, et al. Transapical aortic valve implantation with a self-expanding anatomically oriented valve[J]. Eur Heart J, 2011,32(7):878-887.

[19]Bijuklic K, Tuebler T, Reichenspurner H, et al. Midterm stability and hemodynamic performance of a transfemorally implantable nonmetallic, retrievable, and repositionable aortic valve in patients with severe aortic stenosis. up to 2-year follow-up of the direct-flow medical valve: a pilot study[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2011, 4(6):595-601.

[20]Treede H. Safety and efficacy outcomes from the multicenter CE 

香港2020暂停搅珠 二分彩官网 天易分分彩平台客户端 陕西11选5玩法及奖金 北京11选5基本走势图手机版 辽宁快乐12走势图 甘肃快3购彩小贴士 不同类型基金的资产配置比例 股票配资比较靠谱的网站 陕西快乐十分最新开 北京十一选五中奖规则